器官纤维化的研究概况

一、概念：

器官纤维化是指由于炎症刺激器官实质细胞发生坏死，组织内细胞外基质（ECM）异常增多和过度沉积的病理过程，轻者称为纤维化，重者引起组织结构破坏而发生器官硬化。器官纤维化与器官硬化是同一病理过程的不同发展阶段，器官纤维化是进一步向器官硬化发展的重要中间环节和必经途径。

人体各种组织器官（肺、心血管、肝、肾、骨髓、皮肤等）在遭受到化学性（毒物、药物）、物理性（粉尘、煤尘）和生物性（细菌、病毒、真菌、寄生虫）致病原的侵袭时，机体防卫系统被激活，发生炎症反应和组织损伤。而组织损伤随后会启动修复反应，这是机体的一种自我保护机制。但当这种修复反应过度、过强及失调时，致使细胞外基质（ECM）异常增多和过度沉积，最终导致器官组织结构改变和功能降低甚至丧失，这就是器官组织纤维化。因此，器官组织纤维化是组织损伤后修复失调的结果。长期反复的组织损伤导致不断的组织修复，引起慢性纤维增生性疾病。 

二、发生机质：

组织器官纤维化的发生，是由于损伤后的修复过程失调或更直接地说是组织修复反应过度的结果。而引起组织修复失调或组织修复过度的原因是组织损伤引起的炎症反应和组织修复反应导致局部组织微环境改变所致。

局部组织微环境的改变导致组织器官纤维化的发生，其中主要原因有促纤维化免疫细胞因子增加（主要是TGF-β细胞因子），抑纤维化免疫细胞因子减少（促/抑纤维化细胞因子失衡导致组织器官纤维化）；金属基质蛋白酶/金属基质蛋白酶组织抑制剂失衡(细胞外基质ECM蛋白有合成过程，也有降解过程。这一过程由酶来催化，这些蛋白酶称金属基质蛋白酶，金属基质蛋白酶/金属基质蛋白酶抑制剂失衡引起ECM大量积聚，对蛋白的降解下降，导致组织器官纤维化)。还有化学趋化因子及其受体增加（化学趋化细胞因子及其受体有维持炎症反应，还有调节血管生成、血细胞生成等作用）；氧化应激反应被激活（氧化应激就是氧化剂/抗氧化剂的平衡失调，导致细胞缺氧、损伤）；脂代谢产物廿烷酸被激活、廿烷酸产生失衡（廿烷酸主要是白三烯、前列腺素等，前者导致纤维化，后者则抑制纤维化）和纤维蛋白溶解功能受损（纤维组织降解能力下降）等，这些情况都会造成组织纤维化的发生。

组织微环境改变的后果是组织损伤修复（伤口愈合）过程失调，导致器官实质组织损失，而细胞外基质成分主要是成纤维细胞或肌成纤维细胞堆积，也就是组织纤维化。因此，组织纤维化就是组织损伤后修复失调的结果（见下图）。

  在改变局部组织微环境的众多因素中，先天性和获得性免疫系统及其介导的免疫反应在组织纤维化的过程中发挥了关键作用。先天性免疫系统效应器细胞通过Toll样受体（TLRs）等识别各种细菌、病毒、寄生虫等致病原，一方面分泌促炎症细胞因子引发炎症反应；另一方面，诱导抗原呈递细胞例如树突状细胞（DCs）成熟和活化，成熟活化的抗原呈递细胞决定B和T淋巴细胞的发育极化方向和获得性免疫反应的性质及强度。TLRs在抗原呈递细胞如DCs调节获得性免疫反应过程中发挥中心作用，激活不同TLRs可诱导T细胞向Th1（炎症免疫反应）、Th2（抗炎免疫反应-过敏反应）或调节型T细胞（Treg）等不同方向极化。如果产生促炎症Th1反应，则有利于组织损伤的修复和再生；反之，如果局部组织免疫微环境朝向Th2/Treg方向发展，则促进组织纤维化和组织重构的发生。因此，通过改变组织局部免疫微环境，特别是改变Th1/Th2/Treg免疫极化方向是治疗纤维化的新途径。

最近的研究发现，TLRs介导的Toll/Th平衡失调，在各种组织纤维增生性疾病如哮喘、急性呼吸窘迫综合症、特发性肺纤维化、动脉粥样硬化、牛皮癣、结肠炎、风湿性关节炎、肿瘤、结核、AIDS和系统性硬化等许多感染性和非感染性疾病的发生和发展过程中均发挥了关键作用。

三、危害：

所有的慢性复杂疾病都与组织纤维化有关，它的形成是一个缓慢的动态过程，涉及到细胞、细胞因子和ECM等多种因素、多个环节间相互作用和相互调节的复杂过程，最终结局是大量ECM沉积。组织纤维化累及人体所有组织和器官，可以说是无处不在。它发生在肺实质组织或呼吸道，肾脏的肾小管或肾间质，肝实质组织或胆管系统，心血管系统的心肌组织或血管组织，皮肤或胃肠道等等。虽然引起组织纤维化的病因多样、发生器官不同、临床表现各异，但是它们产生的后果是很严重的，如果不及时预防和治疗会造成机体组织器官功能衰退，导致死亡。

恶性肿瘤也与纤维化有密切的关系。一方面，最近的研究发现不仅多种恶性肿瘤的生长、侵入和转移依赖局部组织微环境改变，而这种微环境适合组织纤维化的发生，同时组织纤维化是恶性肿瘤如胰腺癌的重要病理特征；另一方面，肺纤维化和骨髓纤维化病变也是恶性肿瘤化学治疗或放射治疗后的重要并发症，甚至是肿瘤病人致死的主要原因。

因此，组织纤维化在人体各主要器官疾病的发生和发展过程中均起着重要作用。在全世界范围内，组织纤维化是许多疾病致残、致死的主要原因，严重威胁人类健康和生命。据美国有关统计资料证明，该国因各种疾病而致死的病人中，接近45%可以归于组织纤维增生疾病。

四、治疗和逆转：

以目前临床上治疗肺纤维化为例。患者通过X线、CT等检查明确诊断为肺纤维化时已到了疾病的中晚期。目前临床上常用的抗肺纤维化药物主要有强的松、地塞米松等糖皮质激素和环磷酰胺等免疫抑制剂。但是，国内外长期使用激素或免疫抑制剂的临床历史证明，这些药物并没有明显的治疗效果，也不能显著降低肺纤维化病人的死亡率。反而不可避免地引起多种并发症和后遗症，如病人出现“满月脸，水牛背”的体征改变，也可能引起血糖升高，血压骤增，感染加重，肺结核复发、转移，严重的导致消化道溃疡，出血，脱钙，骨质疏松，骨股头坏死等严重后果。

据近期研究发现激素通过调节全身和局部的促/抗炎性因子之间的平衡，参与调节免疫反应，与纤维增生性疾病的发生发展有密切的关系，临床上长时间用激素不仅不能缓解和治疗肺纤维化，反而可以加重纤维化。据观察，约90%以上的患者，因出现严重的副作用而中断治疗。特发性肺纤维化是死亡率很高的疾病，患者在确认后3年，生存率低于50%，平均生存期仅为4-6年。因此，肺纤维化被认为是绝症。

留美医学博士胡卓伟教授经过长期、大量的实验及临床研究提出：组织器官纤维化是可以预防的，进行性的组织纤维化是可以治疗（逆转）的。

随着器官纤维化发生机制从过去的病理组织学研究，发展到现在的细胞和分子生物学研究的进展，过去病理组织学的研究只能用激素和多种抗生素治疗纤维化，实验证明这条路是走不通的。现在留美医学博士胡卓伟教授运用细胞分子生物学研究证实：人的组织器官之所以纤维化，主要与组织器官中的成纤维细胞关系重大。进一步的研究还证实，成纤维细胞的多少，受到一种TGF-β细胞因子的控制，当TGF-β细胞因子分泌增多时，导致组织器官纤维化；当TGF-β细胞因子分泌稳定时，器官功能就会运转正常。因此，控制TGF-β细胞因子的过度分泌，是逆转纤维化的关键。

根据这一重大的理论成果，在中国医学科学院研究所的大力支持下，胡卓伟博士经过多次实验在30多种天然药物中提取出能够抑制TGF-β细胞因子的“DC细胞活化因子”。这样就能抑制成纤维细胞的增多，降解已形成的纤维组织，成功的抑制和逆转纤维化。根据这一成果，成功研制出逆转纤维化的首个天然生物制剂“化维纤胶囊”。

大量研究证明，虽然不同组织和器官纤维化在病因、临床表现和自然病程等方面彼此有别，但这些纤维化性疾病的发生机制和过程具有一些基本的共同过程。在细胞水平和分子水平上纤维化形成过程十分相似，具有殊途同归的特点，这些相同的发生过程提示，一种器官纤维化发生机制的研究结果，也适用于其它器官纤维化；一种器官纤维化的有效治疗方法，对阻止其它组织器官纤维化也是有益的。